Mais de 100 medicamentos perturbam o intestino e aumentam o risco de câncer colorretal
Cientistas identificaram mais de 140 medicamentos que alteram o microbioma intestinal, forçando as bactérias a competir por nutrientes, um fenómeno conhecido por causar desequilíbrio intestinal e inflamação que promove o câncer. Pesquisadores da Universidade de Stanford concentraram-se em medicamentos comuns que afetam a vasta gama de micróbios no intestino, com consequências potenciais para o metabolismo, a resposta do sistema imunitário e a saúde global. Eles descobriram que mudanças potencialmente letais no intestino resultam de certos medicamentos que matam populações de bactérias e mudam a disponibilidade de nutrientes.
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Descoberta surpreendente sobre o microbioma
Entre os fármacos identificados estavam 51 antibióticos, certos quimioterápicos, antifúngicos e antipsicóticos usados para tratar transtorno bipolar e esquizofrenia. Esses fármacos criaram um novo ambiente no intestino, no qual as bactérias mais resistentes aos medicamentos sobreviveram e as cepas mais fracas foram mortas. Quando os fármacos matam as populações mais fracas de bactérias do intestino, no entanto, todos os açúcares, aminoácidos e outras moléculas de que dependiam ficam no intestino para que as cepas mais perigosas prosperem. Isso permite que espécies nocivas inflamatórias cresçam em número, o que pode alterar permanentemente o equilíbrio do intestino e criar um estado que promove o câncer. As bactérias que sobrevivem são capazes de remodelar o microbioma do corpo — a coleção de bactérias saudáveis que fortalecem o sistema imunitário e combatem vírus — para um estado pró-inflamatório, aumentando o risco de câncer colorretal. Marisa Peters, uma mãe de três filhos da Califórnia (foto aqui), então com 39 anos, foi diagnosticada com câncer retal em estágio III no verão de 2021. O câncer de Peters é considerado de início precoce, referindo-se a casos em pessoas com menos de 50 anos, que estão a aumentar nos EUA.
Como a pesquisa foi conduzida
O pesquisador principal, Dr. Handuo Shi, disse em um comunicado: “Em outras palavras, os fármacos não apenas matam bactérias; eles também rearranjam o “buffet” no nosso intestino, e essa reorganização molda quais bactérias vencem.” A microbiologista e imunologista da Stanford, Dr. KC Huang, acrescentou: “Entender como os micróbios competem por alimento acaba por contar uma grande parte desta história de danos colaterais. Isso nos permite prever quem vai viver, quem vai morrer, e torna o caos subsequente mais intuitivo. Acho que é isso de que estamos mais entusiasmados.” A equipe de pesquisa coletou uma amostra de fezes humana, usou-a para colonizar um camundongo, e em seguida usou o conteúdo intestinal dele para criar uma comunidade microbiana estável que poderiam cultivar numa placa de cultura. A comunidade bacteriana em seus intestinos continha dezenas de espécies diferentes interagindo como fariam num intestino humano. Depois, expuseram os camundongos a 707 fármacos diferentes, um por experimento, todas à mesma concentração. Depois de cultivar mais de uma dúzia de comunidades de bactérias com os fármacos, eles testaram quantas dessas comunidades sobreviveram após serem introduzidas aos medicamentos, aos nutrientes e aos subprodutos deixados pelos germes que morriam, e mediram o crescimento global da comunidade como um todo para ver o quanto cada fármaco a inibia.
Exemplo-chave com bifonazol
Um exemplo-chave que os pesquisadores encontraram dizia respeito a duas espécies benéficas de bactérias, que sobreviveram em tubo de ensaio quando expostas ao antifúngico bifonazol. As bactérias dependem de uma molécula de ferro chamada heme para alimento, que os cientistas adicionaram. No intestino, essas mesmas bactérias não obtêm o heme diretamente e devem depender de outras bactérias para produzi-lo. O antifúngico, porém, matou as bactérias que usualmente fornecem esse composto crucial, cortando o fornecimento de alimento da espécie. Subitamente famintas e enfraquecidas, as espécies benéficas tornaram-se vulneráveis a um fármaco que eles poderiam resistir anteriormente, permitindo que estirpes nocivas de bactérias tomassem os nutrientes remanescentes e prosperassem. O dano causado pelos 141 fármacos que dizimaram comunidades inteiras de bactérias foi muitas vezes permanente, com comunidades que não voltaram ao estado original após a remoção dos fármacos. O desequilíbrio resultante cria um estado de inflamação crônica no intestino, que pode danificar o DNA das células do cólon e impulsionar processos que levam ao câncer colorretal. Um microbioma desequilibrado também perturba a barreira mucosa que reveste o intestino, permitindo que toxinas e outras substâncias nocivas vazem para o tecido intestinal, o que alimenta ainda mais a inflamação de baixo grau e favorece o desenvolvimento e a clumping (aglomeração) de células cancerígenas em tumores. O desequilíbrio, também conhecido como disbiose, pode produzir resíduos e subprodutos nocivos conhecidos por promover o câncer, incluindo a colibactina produzida por certas bactérias E. coli. A colibactina danifica o DNA das células do cólon, levando a mutações que influenciam o desenvolvimento do câncer. Em um exemplo-chave, duas espécies de Bacteroides foram resistentes a um antifúngico em tubo de ensaio quando receberam uma molécula vital de ferro (heme). Mas na comunidade intestinal, elas dependiam de outras bactérias para isso. O fármaco interrompeu o fornecimento, deixando-as famintas por heme. As linhas do gráfico representam a abundância de diferentes espécies bacterianas à medida que a concentração do fármaco aumentava.
Consequências para a saúde pública e o futuro da resistência antimicrobiana
Médicos em todo o território dos EUA têm andado a soar o alarme há anos sobre o aumento do número de cepas bacterianas que se tornaram resistentes a antibióticos comuns, exigindo doses elevadas de fármacos menos usados. A investigação mais recente da American Cancer Society revelou um aumento dramático do câncer colorretal entre adultos com menos de 55 anos, com diagnósticos em indivíduos de 45 a 49 anos a acelerar de um aumento anual de 1% antes de 2019 para um aumento anual de 12% até 2022. Uma análise separada sugeriu que o câncer de cólon está entre os cancers de crescimento mais rápido em jovens adultos, particularmente entre 20 e 29 anos, onde os casos sobem em média 2,4% ao ano. A doença já foi projetada para se tornar o câncer mais comum em pessoas com menos de 50 anos até 2030.
O que isto significa para o futuro da medicina e do microbioma
A equipe da Stanford oferece a outros cientistas uma ferramenta para prever o impacto de um fármaco nas bactérias do intestino, abrindo o caminho para estratégias que protejam ou reconstruam rapidamente um microbioma saudável após o tratamento. Shi disse: “Our study pushes a shift from thinking of drugs as acting on a single microbe to thinking of them as acting on an ecosystem. ‘If we can understand and model the ecosystem response, we could one day choose drugs and accompanying diets or probiotics not only based on how well they treat a disease, but also on how they preserve or promote a healthy microbiome.’ A sua conclusão: esta mudança de perspetiva pode permitir que, no futuro, se escolha fármacos e dietas que preservem ou promovam um microbioma saudável.
