Este fármaco antihipertensivo tan común podría luchar contra uno de los cánceres cerebrales más mortales
La hidralazina se ha utilizado para tratar la presión arterial alta durante décadas, aunque nunca ha quedado claro exactamente cómo funciona. Ahora un nuevo estudio responde a algunas preguntas clave sobre este medicamento, y añade un vínculo intrigante con el cáncer cerebral. Al analizar de cerca los efectos de la hidralazina en células humanas y de ratón, un equipo de la Universidad de Pensilvania descubrió que bloquea una enzima llamada 2-aminoethanethiol dioxygenase (ADO). Esa misma enzima, por cierto, se cree que desempeña un papel en glioblastoma agresivo. Este nuevo entendimiento de la hidralazina podría abrir camino a nuevos tratamientos contra el cáncer, así como mejorar la eficacia del fármaco para sus dianas actuales. Relacionado: La serotonina podría desempeñar un papel inesperado en el cáncer, descubren científicos. «Hydralazina es uno de los vasodilatadores más antiguos desarrollados, y sigue siendo un tratamiento de primera línea para la preeclampsia, un trastorno hipertensivo que representa entre el 5 y el 15 por ciento de las muertes maternas en todo el mundo», dice el médico e investigador Kyosuke Shishikura, de la Universidad de Pensilvania. «Provino de una era de 'pre-target' en el descubrimiento de fármacos, cuando los investigadores se basaban en lo que veían en los pacientes primero y solo después trataban de explicar la biología que hay detrás de ello». Los investigadores describen ADO como una «alarma» que alerta al cuerpo ante la caída de los niveles de oxígeno. Desencadena una cadena de reacciones, estrechando los vasos sanguíneos al destruir las llamadas proteínas RGS (acrónimo de Reguladores de la Señalización de Proteínas G). Estudios previos han mostrado que los tumores de glioblastoma suelen presentar altos niveles de ADO, aprovechándolo para producir un químico llamado hipotaurina, que ayuda a que las células cancerosas se diseminen, sobrevivan por más tiempo y toleren el estrés. Pero no se conocían inhibidores de ADO antes de este estudio. Hydralazina silencia efectivamente ADO, encontró el equipo: las proteínas RGS no son atacadas, los vasos sanguíneos no se contraen y la presión arterial cae. En experimentos con células de glioblastoma humano, la hidralazina detuvo el crecimiento tumoral al bloquear ADO. Es muy temprano: los efectos de la hidralazina aún deben evaluarse en personas con glioblastoma en ensayos clínicos, pero estos son hallazgos prometedores que podrían abrir un camino para controlar la propagación de estos tumores cerebrales notorios y difíciles de tratar. El mecanismo recién descubierto también explica por qué la hidralazina es un tratamiento eficaz para la preeclampsia, una condición de hipertensión en mujeres embarazadas. Eso significa que el fármaco puede ser mejor diseñado y personalizado para reducir efectos secundarios y mejorar resultados. «Comprender cómo funciona la hidralazina a nivel molecular ofrece un camino hacia tratamientos más seguros y selectivos para la hipertensión relacionada con el embarazo —posiblemente mejorando los resultados para las pacientes que están en mayor riesgo», dice Megan Matthews, de la Universidad de Pensilvania. Los descubrimientos aquí significan que se pueden desarrollar mejores fármacos tanto para la hipertensión como para el cáncer cerebral, equilibrando cuidadosamente la necesidad de atacar vías específicas en las células y minimizando el daño a las partes sanas del cuerpo. Y dado que la hidralazina ya se usa ampliamente, entender su mecanismo de acción da a los científicos una ventaja si quieren construir más tratamientos basados en este compuesto. Más adelante, podríamos eliminar una de las defensas clave del glioblastoma, sumando a los tratamientos ya en desarrollo. «Es raro que un fármaco cardiovascular antiguo termine enseñándonos algo nuevo sobre el cerebro», afirma Matthews, «pero eso es exactamente lo que esperamos encontrar más a menudo: conexiones inusuales que podrían significar nuevas soluciones». La investigación se publicó en Science Advances.
La enzima ADO como alarma ante la falta de oxígeno y su papel en glioblastoma
Los investigadores describen ADO como una «alarma» que alerta al cuerpo ante la caída de los niveles de oxígeno. Desencadena una cadena de reacciones, estrechando los vasos sanguíneos al destruir las llamadas proteínas RGS (reguladores de la señalización de proteínas G). Estudios previos han mostrado que los tumores de glioblastoma suelen presentar altos niveles de ADO, aprovechándolo para producir un químico llamado hipotaurina, que ayuda a que las células cancerosas se diseminen, sobrevivan por más tiempo y toleren el estrés. Pero no se conocían inhibidores de ADO antes de este estudio. Hydralazina silencia efectivamente ADO, encontró el equipo: las proteínas RGS no son atacadas, los vasos sanguíneos no se contraen y la presión arterial cae. En experimentos con células de glioblastoma humano, la hidralazina detuvo el crecimiento tumoral al bloquear ADO. Es muy temprano: los efectos de la hidralazina aún deben evaluarse en personas con glioblastoma en ensayos clínicos, pero estos son hallazgos prometedores que podrían abrir un camino para controlar la propagación de estos tumores cerebrales notorios y difíciles de tratar.
Implicaciones para tratamientos seguros de la hipertensión durante el embarazo y el cáncer cerebral
El mecanismo recién descubierto también explica por qué la hidralazina es un tratamiento eficaz para la preeclampsia, una condición de hipertensión en mujeres embarazadas. Eso significa que el fármaco puede ser mejor diseñado y personalizado para reducir efectos secundarios y mejorar resultados. «Comprender cómo funciona la hidralazina a nivel molecular ofrece un camino hacia tratamientos más seguros y selectivos para la hipertensión relacionada con el embarazo —posiblemente mejorando los resultados para las pacientes que están en mayor riesgo», dice Megan Matthews, de la Universidad de Pensilvania. Los descubrimientos aquí significan que se pueden desarrollar mejores fármacos tanto para la hipertensión como para el cáncer cerebral, equilibrando cuidadosamente la necesidad de atacar rutas específicas en las células y minimizando el daño a las partes sanas del cuerpo. Y dado que la hidralazina ya se usa ampliamente, entender su mecanismo de acción da a los científicos una ventaja si quieren construir más tratamientos basados en este compuesto. Más adelante, podríamos eliminar una de las defensas clave del glioblastoma, sumando a los tratamientos ya en desarrollo. «Es raro que un fármaco cardiovascular antiguo termine enseñándonos algo nuevo sobre el cerebro», afirma Matthews, «pero eso es exactamente lo que esperamos encontrar más a menudo: conexiones inusuales que podrían significar nuevas soluciones». La investigación se publicó en Science Advances.
